Pregabalina ez da GABAA edo GABAB hartzailearen agonista.
Pregabalina gabapentinoide bat da eta zenbait kaltzio kanal inhibituz jarduten du.Zehazki, tentsioaren menpeko kaltzio-kanal batzuen (VDCC) α2δ azpiunitate gune laguntzailearen ligando bat da, eta, ondorioz, α2δ azpiunitateen VDCCen inhibitzaile gisa jokatzen du.Botikak lotzen dituzten α2δ azpiunitate bi daude, α2δ-1 eta α2δ-2, eta pregabalinek antzeko afinitatea erakusten du (eta, beraz, selektibitaterik eza) bi gune hauentzat.Pregabalina selektiboa da α2δ VDCC azpiunitatearekin lotzean.Pregabalina GABA analogoa den arren, ez da GABA hartzaileekin lotzen, ez da GABA edo GABA hartzaileen beste agonista batean bihurtzen in vivo, eta ez du GABA garraioa edo metabolismoa zuzenean modulatzen.Hala ere, pregabalinak L-glutamiko azido dekarboxilasaren (GAD) garuneko adierazpenaren dosiaren araberako hazkundea sortzen duela aurkitu da, GABA sintetizatzeko ardura duen entzima, eta, beraz, zeharkako GABAergiko efektu batzuk izan ditzake garunean GABA mailak handituz.Gaur egun, ez dago ebidentziarik pregabalinaren ondorioak α2δ-ak dituzten VDCC-en inhibizioa ez den mekanismoren bitartez.Horren arabera, pregabalinek α2δ-1 duten VDCCen inhibizioa dirudi bere efektu antikonbultsibo, analgesiko eta ansiolitikoen erantzule dela.
L-leuzina eta L-isoleuzina α-aminoazido endogenoak, egitura kimikoan pregabalina eta gainerako gabapentinoideen antza handia dutenak, α2δ VDCC azpiunitatearen itxurazko ligandoak dira gabapentinoideen antzeko afinitatearekin (adibidez, IC50 = 71 nM L-rako. isoleuzina), eta gizakiaren likido zerebroespinalean daude mikromolar kontzentrazioetan (adibidez, 12,9 μM L-leuzinarako, 4,8 μM L-isoleuzinarako).Azpiunitateko ligando endogenoak izan daitezkeela eta gabapentinoideen efektuak lehiakortasunean antagoniza ditzaketela teorizatu da.Horren arabera, pregabalina eta gabapentina bezalako gabapentinoideek α2δ azpiunitatearekiko afinitate nanomolarrak dituzten arren, haien potentzia in vivo mikromolar tarte baxuan dago, eta L-aminoazido endogenoek lotzeko lehia izango dela esan da desadostasun horren erantzule.

Pregabalina gabapentinak baino 6 aldiz afinitate handiagoa zuela aurkitu zen α2δ azpiunitatea duten VDCCekin.Hala ere, beste ikerketa batek aurkitu zuen pregabalina eta gabapentina giza α2δ-1 azpiunitate errekonbinatzailearekiko antzeko afinitateak (Ki = 32 nM eta 40 nM, hurrenez hurren).Nolanahi ere, pregabalina gabapentina baino 2 eta 4 aldiz indartsuagoa da analgesiko gisa eta, animalietan, badirudi gabapentina baino 3 eta 10 aldiz indartsuagoa dela antikonbultsiogile gisa.