Drogatalidomida1960ko hamarkadan gogoratu zen jaioberrietan akats suntsitzaileak eragiten zituelako, baina aldi berean oso erabilia izan zen esklerosi anizkoitza eta odoleko beste minbizi batzuk tratatzeko, eta, bere senide kimikoekin, bi proteina zehatzen suntsipen zelularra bultza dezake. "Drogarik gabeko" proteina (transkripzio-faktoreak) ohiko familia bat, eredu molekular zehatz bat dutenak, C2H2 zink hatz motiboa.

Science nazioarteko aldizkarian argitaratu berri den ikerketa batean, MIT Boulder Institutuko zientzialariek eta beste erakunde batzuek aurkitu dute talidomida eta erlazionatutako sendagaiek abiapuntu bat eman dezaketela ikertzaileentzako minbiziaren aurkako konposatu mota berri bat garatzeko. Motibo bera partekatzen duten transkripzio-faktoreak. Transkripzio-faktoreak DNArekin lotzen dira eta gene anitzen adierazpena koordinatzen dute, askotan zelula-mota edo ehun jakin batzuetarako espezifikoak direnak; proteina horiek minbizi askorekin lotzen dira okertzen direnean, baina ikertzaileek aurkitu dute zaila izan daitekeela haiek sendagaiak garatzeko bideratzea, transkripzio-faktoreek askotan galdu egiten baitituzte sendagaien molekulak haiekin zuzeneko kontaktuan dauden guneak.

Talidomidak eta bere senide kimikoek pomalidomidak eta lenalidomidak zeharka eraso ditzakete beren helburuak cereblon izeneko proteina lortuz - C2H2 ZF duten bi transkripzio-faktore: IKZF1 eta IKZF3. Cereblon E3 ubiquitin ligase izeneko molekula espezifikoa da eta proteina espezifikoak etiketatu ditzake zirkulazio-sistema zelularrek degradatzeko. Talidomida eta haren seniderik ezean, cereblonek IKZF1 eta IKZF3 baztertzen ditu; horien aurrean, transkripzio-faktore horien aitorpena eta prozesatzeko haien etiketatzea sustatzen du.

Rol berri bathauantzinakodroga

Giza genoma gutxi gorabehera 800 transkripzio-faktore kodetzeko gai da, hala nola IKZF1 eta IKZF3, C2H2 ZF motiboan zenbait mutazio jasateko gai direnak; Drogak garatzen lagun dezaketen faktore espezifikoak identifikatzeak ikertzaileei lagun diezaieke antzeko transkripzio-faktore batzuk talidomida-itxurako botikak jasaten dituzten ala ez. Talidomida-itxurako sendagairen bat bazegoen, ikertzaileek proteina cereblon-ek behatutako C2H2 ZF propietate zehatzak zehaztu ahal izango lituzkete, eta ondoren, haren gaitasuna aztertu zuten.talidomida, pomalidomida eta lenalidomida 6.572 C2H2 ZF motibo aldaera espezifikoen degradazioa eragiteko zelula-ereduetan. Azkenik, ikertzaileek C2H2 ZF duten sei proteina identifikatu zituzten, sendagai horiekiko sentikorrak izango zirenak, eta horietatik lau ez ziren aurretik talidomidaren eta haren senideen helburutzat hartzen.

Ondoren, ikertzaileek IKZF1 eta IKZF3ren karakterizazio funtzionala eta estrukturala egin zuten, transkripzio-faktoreen, zereblonen eta haien talidomidaren arteko elkarrekintza mekanismoak hobeto ulertzeko. Horrez gain, 4.661 mutazio informatiko-eredu ere exekutatu zituzten, sendagaiaren aurrean beste transkripzio-faktore batzuk zereblonarekin lotuko direla aurreikusten ote zen ikusteko. Ikertzaileek adierazi zuten talidomida-itxurako egoki moldatutako sendagaiek cereblon C2H2 ZF transkripzio-faktorearen isoforma espezifikoak etiketatzera bultzatu beharko luketela hura berriro erabiltzeko.