Aurrekariak

Ezetimibe kolesterolaren xurgapenaren inhibitzaile indartsu eta berri bat da [1].

Kolesterola lipido molekula bat da eta mintzen egitura-osotasuna eta jariakortasuna eraiki eta mantentzeko beharrezkoa da. Gainera, D bitaminaren, behazun-azidoen eta hormona esteroideen aitzindari gisa balio du.

Karotenoide batekin (1 μM) inkubatutako Caco-2 zelula desberdinetan, ezetimibak (10 mg/L) karotenoideen garraioa inhibitu zuen ɑ-karotenoaren eta β-karotenoaren %50eko inhibizioarekin. Gainera, β-kriptoxantina, likopenoa eta luteina:zeaxantina (1:1) garraioa galarazi zuen. Aldi berean, ezetimibak kolesterolaren garraioa %31 inhibitu zuen. Ezetimibeak gainazaleko hartzaileen SR-BI, ATP lotzeko kasete garraiatzailea, A azpifamilia (ABCA1), Niemann-Pick motako C1 Like 1 proteina (NPC1L1) eta azido erretinoidearen errezeptore (RAR)γ, SREBP esterol-erregulatzaileak lotzen dituen proteinak murriztu zituen. -1 eta SREBP-2, eta gibeleko X hartzailea (LXR)β [3].

Apolipoprotein E knockout (apoE-/-) saguetan, ezetimibak (3 mg/kg) kolesterolaren xurgapena %90ean inhibitu zuen. Ezetimibak kolesterol plasmatikoa murrizten du, HDL maila handitu eta aterosklerosiaren progresioa galarazten du [1]. III. faseko giza entseguetan, Ezetimibek (10 mg) LDL kolesterolaren, kolesterol totalaren eta triglizeridoen mailak nabarmen murriztu zituen eta HDL kolesterolaren maila handitu zuen [2].

Erreferentziak:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimibek, kolesterola xurgatzeko inhibitzaile indartsuak, aterosklerosiaren garapena inhibitzen du ApoE knockout saguetan. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Ezetimibaren aurkikuntza: hartzailetik kanpoko ikuspegia. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. A zehar, Dawson HD, Harrison EH. Karotenoideen garraioa gutxitu egiten da eta SR-BI, NPC1L1 eta ABCA1 lipidoen garraiatzaileen adierazpena ezetimibearekin tratatutako Caco-2 zeluletan behera erregulatzen da. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Deskribapena

Ezetimibe (SCH 58235) kolesterola xurgatzeko inhibitzaile indartsua da. Ezetimibe Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibitzailea da, eta Nrf2 aktibatzaile indartsua da.

In Vitro

Ezetimibe (Eze) Nrf2 aktibatzaile indartsu gisa jarduten du, zitotoxikotasuna eragin gabe. Ezetimibe-k Nrf2-ren transaktibazioa hobetzen du, luciferasa erreportatzaileen saiakuntza batek agerian utzi duenez. Ezetimibek Nrf2 xede-geneak ere erregulatzen ditu, besteak beste, GSTA1, heme oxigenasa-1 (HO-1) eta Nqo-1 Hepa1c1c7 eta MEF zeluletan. Ezetimibe-k Nrf2+/+ MEF zeluletan Nrf2 xede geneak erregulatzen ditu, indukzio hori guztiz blokeatuta dago Nrf2-/- MEF zeluletan. Batera hartuta, Ezetimibe Nrf2 induzitzaile eleberri gisa jokatzen du ROS-en modu independentean[1]. Giza hepatozitoak ezetimibarekin aurrez tratatzen dira (10μM, 1 h) eta azido palmitikoarekin inkubatu (PA, 0,5 mM, 24 h) gibeleko esteatosia eragiteko. Ezetimibaren tratamenduak nabarmen murrizten ditu PA-k handitutako triglizeridoen (TG) mailak, eta hori bat dator gure animalien azterketarekin. PA tratamenduak ATG5, ATG6 eta ATG7 mRNA-ren adierazpenaren % 20 gutxi gorabehera gutxitu zuen, Ezetimibe tratamenduarekin handitu baitzen. Gainera, Ezetimibe tratamenduak nabarmen handitu zuen PAk eragindako LC3 proteina ugaritasunaren murrizketa[2].

MCEk ez du modu independentean baieztatu metodo horien zehaztasuna. Erreferentziarako soilik dira.

Ezetimibe (Eze) administratzeak metionina eta kolina gabeziaren (MCD) dieta duten saguen gibeleko pisua murrizten du. Ezetimibak gibeleko esteatosiaren gainean duen eragin onuragarriarekin bat dator. Gibeleko histologiak saguetan gantz-tanta anitz nabarmenak erakusten ditu MCD dietan, baina Ezetimibe tratamenduak tanta horien kopurua eta tamaina nabarmen murrizten ditu. Gainera, MCD dieta elikatzen duten saguen gibeleko fibrosiak nabarmen murrizten du Ezetimibek[1]. Ezetimibearekin tratatutako OLETF arratoietan, odol eta gibeleko lipidoen mailak, TG, gantz azido askeak (FFA) eta kolesterol totala (TC) barne, nabarmen gutxitzen dira. Gainera, OLETF arratoiek LETF animaliek baino glukosa, intsulina, HOMA-IR, TG, FFA eta TC serum maila altuagoak erakusten dituzte, ezetimibak nabarmen murrizten dituztenak. Horrez gain, analisi histologikoak adierazi zuen OLETF kontrol-arratoiek hepatozitoetan lipido-tanta handiagoak erakusten zituztela adinarekin bat datozen LETO kontrolek baino, Ezetimibe administratuta arintzen direnak [2].

Biltegiratzea

Egitura kimikoa